Diplômé de l'université de Cambridge, Sam Mendès ne tarde pas à rejoindre le Chichester Festival Theatre pour finalement être engagé par la Royal Shakespeare Company en 1992. Il prend ensuite la fonction de directeur du Donmar Warehouse Theatre à Londres où il met en scène "La ménagerie de verre" de Tennessee Williams.

Son talent de metteur en scène s'exporte jusqu'à Brodway avec "The Blue Room" où il dirige Nicole Kidman. Il s'attaque également à l'adaptation de la comédie musicale "CABARET" qui est un succès. Il se fait remarquer par Steven Spielberg qui lui propose la réalisation du scénario d' "AMERICAN BEAUTY". Son premier passage derrière la caméra est un véritable triomphe qui lui permet d'acquérir les Oscars du Meilleur film et du Meilleur réalisateur.

En 2002, il tourne "ROAD TO PERDITION" où Tom Hanks interprète un tueur à gages dans l'Amérique des années 30 et dont le fils découvre subitement sa profession. Trois ans après, il signe "JARHEAD LA FIN DE L'INNOCENCE" d'après le roman d'Anthony Swofford". Avant de tourner "LES NOCES REBELLES" en 2009 où il reforme le couple Kate Winslet et Leonardo Dicaprio, il a produit "Nos souvenirs brûlés" de Susanne Bier ainsi que "Les cerfs-volants de kaboul" de Marc Foster.

Il travaille actuellement sur les projets de "MIDDLEMARCH"; "PREACHER" et "AWAY WE GO " qui seront ses trois prochains long métrage en tant que réalisateur.

La musique de tous ses films est composée par Thomas Newman.